Los nuevos hallazgos de estudios recientes revelan el potencial combinado de la genómica y la metabolómica. La combinación de la información sobre el genotipo y la metabolómica da lugar a un análisis muy eficaz, no solo para la investigación, sino también para su aplicación clínica. Si bien la genómica por sí sola se utiliza ampliamente en el ámbito de la biología, la metabolómica supone un complemento increíblemente potente para extraer conclusiones de dicha investigación.
¿En qué genes deberíamos centrarnos?
Un gran problema al que se enfrentan los biólogos y los médicos es la incertidumbre sobre la relación entre los genes y su función en la salud humana. ¿Qué hace o qué no hace una variante genética? Además, sabemos que la presencia de una mutación genética no es necesariamente sinónimo del desarrollo de una enfermedad. Hay toda una serie de factores —como la epigenética, las exposiciones ambientales, la microbiota y los hábitos de vida, como la alimentación y el ejercicio— que influyen en el fenotipo. Genotipo ≠ fenotipo.
En la actualidad, la información genómica solo puede indicar a qué enfermedades podríamos tener predisposición, pero ofrece una visión incompleta de nuestro estado de salud general. Los datos pueden dar lugar a una falsa sensación de seguridad respecto a una supuesta buena salud o, en el extremo opuesto, provocar noches de insomnio; por eso, los resultados de las pruebas genéticas suelen ir acompañados de advertencias para los usuarios. Nature publicó en 2016 un artículo titulado «Una revisión radical de la genética humana: por qué muchas mutaciones genéticas "mortales" están resultando ser inofensivas», que arroja luz sobre la cuestión de la interpretación de la información genómica.
¿Cómo identificamos las variantes genéticas que podrían contribuir a la aparición de una enfermedad o causarla?
Un enfoque para identificar variantes genéticas asociadas a enfermedades es el uso de estudios de asociación de todo el genoma (GWAS). Estos estudios han relacionado miles de loci (regiones de un cromosoma) con enfermedades humanas, pero existen dificultades a la hora de localizar e identificar con exactitud el gen específico y las mutaciones vinculadas a un rasgo. Además, es necesario establecer una relación de causalidad y no solo una correlación. Por si fuera poco, es posible que, de los más de 20 000genes que portamos, solo unos pocosmiles1 se hayan asociado actualmente con enfermedades humanas. Entonces, ¿cómo podemos mejorar el proceso de identificación de variantes genéticas asociadas a enfermedades y de establecimiento de la causalidad? La respuesta es bastante sencilla: necesitamos datos fenotípicos.
La metabolómica tiene como objetivo identificar y cuantificar todos los metabolitos presentes en una muestra, como un fluido corporal o un tejido. La medición de los metabolitos proporciona un fenotipo molecular que puede utilizarse como indicador o sustituto de un fenotipo físico: una instantánea del estado de salud actual. La metabolómica puede utilizarse en combinación con la información genética para mejorar la interpretación médica del riesgo de enfermedad de una persona.1
Del mismo modo, la metabolómica, combinada con el análisis genómico, se ha utilizado para identificar asociaciones significativas entre variantes genéticas y las concentraciones de metabolitos en sangre.2,3En otras palabras, los cambios fácilmente observables en los niveles de metabolitos ayudan a demostrar cuál es la función real del gen, o de la mutación en el gen.
A medida que las tecnologías genómica y metabolómica han ido madurando, se han identificado 246 asociaciones entre variantes genéticas y el metabolismo. El trabajo publicado en 2017 por Long et al.3 utilizó MetabolonGlobal Discovery Panel de Metabolon junto con la secuenciación del genoma completo.
Ampliación de la investigación mediante la secuenciación del genoma completo combinada con la metabolómica
La concentración de metabolitos en la sangre puede variar considerablemente de una persona a otra, y estas variaciones se deben tanto a factores genéticos como ambientales. Por este motivo, la genómica por sí sola no puede ofrecer una visión completa de los procesos biológicos, por lo que se necesitan datos fenotípicos para determinar con certeza su relevancia. Investigadores de Human Longevity, Health Nucleus, King’s College, Baylor College of Medicine y Metabolon un nivel significativo de heredabilidad para un gran número de metabolitos utilizando Global Discovery Panel Metabolon Global Discovery Panel analizar muestras de sangre, con una heredabilidad media bastante elevada, del 48 %.Seasociaron variaciones en la secuencia genética en 101 loci con los niveles de 246 metabolitos, de los cuales 90 asociaciones entre variantes genéticas y niveles de metabolitos para 85 metabolitos en plasma no se habían observado anteriormente. De las variantes nuevas, cinco se habían asociado previamente con enfermedades, pero no con los niveles de metabolitos.
Variantes raras detectadas a través de valores metabólicos atípicos
En otro estudio, Long et al. se centraron en los valores atípicos extremos de la población en cuanto a los niveles de metabolitos para identificar variantes raras asociadas a esos niveles extremadamente altos o bajos. Los investigadores identificaron a 151 personas que presentaban uno o más de los 69 metabolitos con niveles sistemáticamente muy diferentes de la media poblacional. Se identificaron más individuos mediante otros métodos, hasta alcanzar un total de 175. A continuación, los investigadores buscaron variantes genéticas funcionales raras en estos «individuos atípicos» que pudieran explicar los niveles extremos de metabolitos. Tras excluir algunas variantes que también se habían identificado en individuos con niveles normales de metabolitos, los investigadores identificaron 14 variantes raras en 10 genes. Además, se identificaron 14 variantes raras de siete genes al buscar en los genomas de los 1960 participantes del estudio variantes funcionales raras que estuvieran asociadas a niveles diferenciales de metabolitos estadísticamente significativos (anormales pero menos extremos).
Asociaciones interesantes
En general, aproximadamente una de cada diez personas sin parentesco presentaba niveles de metabolitos en sangre asociados a variantes genéticas raras. Muchos pares de genes y metabolitos se asociaron con trastornos metabólicos hereditarios (IMD). Sorprendentemente, los datos revelaron que algunos de ellos eran nuevos y que algunos niveles atípicos de metabolitos en individuos heterocigotos se asociaban con IMD autosómicos recesivos u otras enfermedades pediátricas. Dado que estas asociaciones se observaron en individuos heterocigotos, cabría esperar que estos individuos fueran clínicos y fenotípicamente normales.
Un individuo, heterocigoto para una variante rara en el gen SLC6A3, padece la enfermedad de Parkinson de inicio en la edad adulta. Se ha demostrado que las variantes de este gen causan parkinsonismo infantil con distonía cuando son homocigotas, lo que se acompaña de una reducción de la recaptación de dopamina. Los niveles elevados de sulfato de dopamina detectados en este individuo por el Global Discovery Panel deberse a este gen defectuoso. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de que la variante heterocigótica pueda traducirse en síntomas clínicos de inicio en la edad adulta. Por lo tanto, existe una posibilidad real de que los fenotipos de inicio tardío, que antes se creía que se manifestaban en la infancia, puedan estar presentes y dar lugar a una enfermedad en la edad adulta.
Identificación de metabolitos desconocidos y no identificados mediante asociaciones con genes de función conocida
Se asociaron varios metabolitos no identificados con genes de función conocida. Los autores intentaron identificar estos metabolitos desconocidos utilizando datos de cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS) obtenidos de los experimentos de metabolómica, en combinación con la información genética correspondiente.
¿Cómo se identifican estos metabolitos desconocidos y sin nombre? Metabolon una amplia experiencia en el sector y ha desarrollado métodos propios para interpretar datos de espectrometría de masas con el fin de identificar metabolitos. Además, los conocimientos derivados de nuestra extensa base de datos de metabolitos ya existente ayudan a establecer una identificación provisional de un metabolito desconocido. Por ejemplo, un compuesto desconocido podría tener datos MS/MS similares, aunque no idénticos, a los de un metabolito conocido. Un ejemplo de un metabolito desconocido designado como X-12511 se asoció con la N-acetiltransferasa 8 (NAT8). El análisis de los datos de LC-MS, combinado con esta asociación entre el gen y el metabolito, permitió asignar con certeza la estructura de un producto de acetilación del ácido 2-aminooctanoico: el ácido N-acetil-2-aminooctanoico.
Resumen
En este estudio se identificaron numerosas variantes genéticas con efectos importantes. Se observó una amplia variabilidad en los niveles de metabolitos, desde los casos extremos de IMD hasta perfiles metabólicos atípicos en adultos, lo que respalda el papel de las variantes genéticas raras en las enfermedades comunes. Más de un tercio de los metabolitos no identificados pudieron asignarse con éxito a loci genéticos, y algunos de estos metabolitos desconocidos se identificaron posteriormente al analizarlos mediante datos metabolómicos de LC-MS. Por último, los autores afirmaron que «nuestros datos ponen de relieve las consecuencias metabólicas de múltiples variantes raras y dejan abierta la posibilidad de que estas puedan traducirse en síntomas clínicos de aparición en la edad adulta».
La genómica por sí sola no puede revelarnos el estado completo de nuestra salud, sino que solo nos indica el riesgo potencial de desarrollar una enfermedad en algún momento en el futuro. La metabolómica nos ofrece una instantánea de nuestro estado de salud actual. La combinación de la genómica con la metabolómica proporciona una visión muy completa de la salud general de una persona. Dado que cada persona es única, su metabolismo también lo es, y puede hacernos susceptibles a las enfermedades con la misma facilidad con la que puede protegernos de ellas. La metabolómica es una herramienta poderosa que nos ayuda a comprenderlo.
Una de las conclusiones más convincentes que se desprenden de los estudios genómicos que también han recopilado datos metabolómicos es que deberíamos plantearnos utilizar el cribado metabólico de forma más habitual para comprender la singularidad química y su impacto en la salud de cada persona.
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Referencias
1. Guo L, Milburn MV, Ryals JA, et al. Los perfiles metabolómicos plasmáticos mejoran la medicina de precisión en voluntarios sanos. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(35):E4901-E4910. doi:10.1073/pnas.1508425112
2. Shin SY, Fauman EB, Petersen AK, et al. Atlas de las influencias genéticas en los metabolitos sanguíneos humanos. Nat Genet. 2014;46(6):543-550. doi:10.1038/ng.2982
3. Long T, Hicks M, Yu HC, et al. La secuenciación del genoma completo identifica variantes, desde las más comunes hasta las más raras, asociadas a los metabolitos de la sangre humana. Nat Genet. 2017;49(4):568-578. doi:10.1038/ng.3809
