Metabolómica: un complemento indispensable de los perfiles genotípicos

El potencial y la democratización de las tecnologías de secuenciación de alto rendimiento han impulsado el avance de la era de la genómica. Los avances en este campo han permitido a los científicos secuenciar genomas humanos muy diversos a un bajo coste. Estos genomas, a su vez, han contribuido al crecimiento explosivo de los estudios que correlacionan las variantes genéticas con la prevalencia y el riesgo de enfermedades.

Sin embargo, estas correlaciones son incompletas. Una variante genética asociada a una enfermedad en una persona puede no suponer un riesgo ni de lejos tan elevado en otra.¹ De hecho, en la mayoría de los casos, el genotipo de un individuo no es el único factor determinante de su fenotipo. Por el contrario, una amplia gama de variables ambientales da forma a estos fenotipos, tal y como se observa en los estudios sobre la composición de la microbiota intestinal humana de cada persona.²

En la Reunión Anual de 2022 organizada por la Sociedad Americana de Genética Humana (ASHG), la Dra. Kari Wong, directora adjunta de Estrategia Científica Metabolon, presentó varios ejemplos de cómo la superposición de perfiles metabolómicos con datos genómicos permite subsanar las lagunas de conocimiento para comprender la compleja contribución de los factores genéticos y noa la enfermedad. Argumentó que la metabolómica, es decir, la caracterización de moléculas pequeñas en una muestra, complementa los enfoques genómicos para investigar los mecanismos de las enfermedades. La integración de estas dos «ómicas» puede aportar conocimientos sobre los mecanismos subyacentes a los moduladores genéticos de la enfermedad y dar lugar a nuevos protocolos de gestión de la enfermedad.

En la charla, el Dr. Wong ofrece dos ejemplos del uso conjunto de la genómica y la metabolómica para relacionar las variaciones genéticas con los resultados clínicos. El primer ejemplo muestra la correlación entre los niveles de hexadecanodioato, un ácido graso, en la circulación y las mutaciones en el gen SLCO1B1.  La combinación de aleatorización mendeliana y modelos preclínicos reveló el papel de esta interacción gen-metabolito en la hipertensión.^3-7 En el segundo ejemplo, se analizaron miles de muestras de orina para identificar cientos de metabolitos nuevos cuya abundancia, proporciones y genes codificados se correlacionaban con una función renal reducida.^⁸ Con estos datos, los investigadores pudieron relacionar variantes genéticas, vías metabólicas y resultados clínicos.  Los datos de metabolitos proporcionaron información mecánica que vinculaba los genes con el estado de la enfermedad.

A través de estos estudios de caso, en Metabolon la metabolómica es la herramienta que nos permitirá alcanzar la solución de la «última milla». Si bien la genómica arroja luz sobre el riesgo de enfermedad, a menudo carece de la capacidad de proporcionar información sobre los mecanismos causales que determinan los resultados de la enfermedad. Por ello, creemos que el uso de tecnologías metabolómicas nos permite afinar nuestra comprensión de la relación entre la variación genética y la salud del huésped. Además, los perfiles metabolómicos reflejan las vías implicadas en las enfermedades poligénicas. La metabolómica puede utilizarse para monitorizar los cambios longitudinales en los fenotipos humanos mediante la medición de los niveles de metabolitos a lo largo del tiempo y, a su vez, los datos pueden aprovecharse para desentrañar la naturaleza dinámica de la salud y la enfermedad.

Por último, Metabolon con procesos sólidos para generar datos e información de alta calidad para su investigación en metabolómica. En nuestra charla, descubrirá cómo nuestra plataforma satisfará todas sus necesidades en materia de metabolómica. Nuestra biblioteca de metabolómica, completa y pionera en el sector, le proporcionará un enfoque sólido para identificar no solo metabolitos, sino también vías metabólicas completas en sus datos. 

Llegados a este punto, esperamos que vea el potencial de la metabolómica para relacionar la variación genética con los fenotipos del huésped. Póngase en contacto hoy mismo con un Metabolon para descubrir cómo puede tomar la delantera en su I+D en metabolómica, dar el siguiente paso y recorrer el último tramo.

Referencias

1. Hirschhorn JN, Lohmueller K, Byrne E, Hirschhorn K. Una revisión exhaustiva de los estudios de asociación genética. Genet Med. 2002;4(2):45-61. doi:10.1097/00125817-200203000-00002
2. Rothschild D, Weissbrod O, Barkan E, et al. El entorno prevalece sobre la genética del huésped en la configuración de la microbiota intestinal humana. Nature. 2018;555(7695):210-215. doi:10.1038/nature25973
3. Shin SY, Fauman EB, Petersen AK, et al. Atlas de las influencias genéticas en los metabolitos sanguíneos humanos.Nat Genet. 2014;46(6):543-550. doi:10.1038/ng.2982
4. SEARCH Collaborative Group, Link E, Parish S, et al. Variantes del gen SLCO1B1 y miopatía inducida por estatinas: un estudio de genoma completo. N Engl J Med. 2008;359(8):789-799. doi:10.1056/NEJMoa0801936;
5. Menni C, Graham D, Kastenmüller G, et al. Identificación metabolómica de una nueva vía de regulación de la presión arterial en la que interviene el hexadecanodioato.Hypertension. 2015;66(2):422-429. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.05544
6. Yu B, Li AH, Metcalf GA, et al. Las variantes con pérdida de función influyen en el metaboloma del suero humano.Sci Adv. 2016;2(8):e1600800. Publicado el 31 de agosto de 2016. doi:10.1126/sciadv.1600800
7. Menni C, Metrustry SJ, Ehret G, et al. Vías moleculares asociadas a la presión arterial y a los niveles de hexadecanodioato.PLoS One. 2017;12(4):e0175479. Publicado el 12 de abril de 2017. doi:10.1371/journal.pone.0175479
8. Schlosser P, Li Y, Sekula P, et al. Los estudios genéticos de los metabolitos urinarios arrojan luz sobre los mecanismos de desintoxicación y excreción en los seres humanos.Nat Genet. 2020;52(2):167-176. doi:10.1038/s41588-019-0567-8