Introducción: El estado actual de la investigación sobre la enfermedad de Alzheimer a nivel mundial
Actualmente se calcula que hay 55 millones de personas con demencia en el mundo y que, cada tres segundos, una persona más la desarrolla. Dado que se prevé un envejecimiento de la población mundial, se estima que estas cifras casi se triplicarán para 2050. La forma más común de demencia es la enfermedad de Alzheimer (EA), que representa entre el 60 % y el 70 % de los casos de demencia (véase Datos y cifras sobre la demencia). En Estados Unidos, la EA figura oficialmente como la sexta causa principal de muerte. También es una causa importante de discapacidad.1
«Se prevé que el número de personas que padecen demencia casi se triplique para 2050».
La concienciación y el conocimiento sobre la EA han aumentado considerablemente desde que fue descrita por primera vez en 1906 por el médico alemán Alois Alzheimer. En 2019, la financiación de la investigación sobre la EA en EE. UU. alcanzó un máximo histórico de 2800 millones de dólares, y en 2021, el aducanumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra la placa amiloide presente en el cerebro de las personas con la enfermedad, recibió la aprobación acelerada de la FDA (véase «Hitos»). A fecha de agosto de 2022, 394 estudios intervencionistas registrados en ClinicalTrials.gov están reclutando pacientes de forma activa. Las terapias probadas incluyen agentes antiplaques, modificación de neurotransmisores, antiinflamación neurológica, intervenciones de neuroprotección, mejora cognitiva y alivio de los síntomas psicológicos conductuales.2 Sin embargo, un aspecto que sigue sin estar suficientemente estudiado es la base de las disparidades raciales y étnicas en el diagnóstico de la EA. Con este fin, los investigadores recibieron una subvención de 45 millones de dólares del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento para estudiar las diferencias biológicas en poblaciones multiétnicas con EA.
El Alzheimer y el genotipo: una visión general de los biomarcadores y los hallazgos a nivel genómico en la enfermedad de Alzheimer
La EA puede describirse como un proceso fisiopatológico no lineal, determinado genéticamente, que se caracteriza por alteraciones biológicas y clínicas muy heterogéneas y por una progresión temporal de la enfermedad.³ Desde el punto de vista genético, aunque la mayoría de las formas de EA no presentan una agregación familiar aparente, la EA tiene un nivel de heredabilidad de aproximadamente el 70 %. Además de las mutaciones en los genes APP, PSEN1 y PSEN2, responsables de casi todos los casos de EA de inicio precoz y herencia dominante, se han identificado más de 600 genes como factores de susceptibilidad a la EA, siendo el APOE el factor de riesgo más importante para la EA de inicio tardío. Los portadores del alelo APOEe4 en estado heterocigoto u homocigoto tienen un riesgo entre 3 y 4 veces mayor de desarrollar EA que las personas portadoras de APOEe3.4
El Alzheimer y el fenotipo: una visión general de la aplicación de la metabolómica para obtener nuevos conocimientos sobre la enfermedad de Alzheimer
La heterogeneidad genética de la EA da lugar a una heterogeneidad del fenotipo clínico en lo que respecta a los síntomas cognitivos, neurológicos y conductuales. Para desentrañar tal complejidad, se requieren enfoques holísticos, como las ciencias ómicas. La metabolómica, la plataforma ómica más reciente, posee un gran potencial para el diagnóstico y el pronóstico de la EA, ya que el metaboloma de una persona refleja todas las alteraciones genéticas, transcripcionales y proteicas, e incluye la influencia del entorno. La investigación metabolómica realizada hasta la fecha ha confirmado la complejidad de los cambios dinámicos asociados a la progresión de la EA.5 Una mayor definición de las alteraciones a nivel de metabolitos en la EA debería aportar conocimientos sobre los mecanismos de la enfermedad, revelar cambios específicos de cada sexo y relacionados con el origen étnico, impulsar el desarrollo de paneles de biomarcadores, facilitar la elección de terapias individualizadas y permitir el seguimiento de la eficacia del tratamiento.
«La definición de las alteraciones a nivel de metabolitos en la EA debería aportar información sobre los mecanismos de la enfermedad, revelar cambios específicos según el sexo y relacionados con el origen étnico, impulsar el desarrollo de paneles de biomarcadores y facilitar la elección de terapias individualizadas y el seguimiento de su eficacia».
La contribución Metabolona la investigación sobre la enfermedad de Alzheimer
La líneade investigaciónMetabolon descifra miles de señales químicas específicas procedentes de factores genéticos y no genéticos para revelar las redes metabólicas subyacentes a las enfermedades. Una de nuestras aplicaciones clínicas más sólidas es el estudio de la EA. La empresa ha sido citada en 85 publicaciones que contienen la palabra clave «enfermedad de Alzheimer», procedentes de 49 organizaciones. Por ejemplo,unos investigadores6 exploraron la posible utilidad de la rapamicina como intervención farmacológica para prolongar la longevidad mediante un enfoque integral que incluía la metabolómica. ¿Podría la rapamicina prevenir la EA en ratones E4FAD que expresan el alelo APOe4 humano y sobreexpresan beta-amiloide? Los resultados indican que la rapamicina puede restaurar las funciones cerebrales y reducir el riesgo de EA en ratones jóvenes y asintomáticos, lo que sugiere la posibilidad de que la rapamicina pueda utilizarse para prevenir la EA en portadores asintomáticos de APOe4.6 En otro estudio,los investigadores7 determinaron las propiedades neuroprotectoras y farmacológicas del CAD-31, un fármaco candidato para la EA derivado de la curcumina, y evaluaron su eficacia terapéutica en el modelo murino de EA APPswe/PS1ΔE9. El CAD-31, dotado de propiedades neuroprotectoras, fue capaz de prevenir los eventos tóxicos asociados a la neurodegeneración relacionada con la edad.7
En conjunto, la investigación sobre la EA constituye un campo en pleno auge dentro de la ciencia biomédica. Los trabajos futuros deberían incluir enfoques metabolómicos, que tienen el potencial de aportar nuevas pistas sobre la biología de la enfermedad y ofrecer nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de la EA.
Referencias
1. Asociación de Alzheimer. Datos y cifras sobre la enfermedad de Alzheimer 2022; 2022.
2. Huang LK, Chao SP, Hu CJ. Ensayos clínicos de nuevos fármacos para la enfermedad de Alzheimer. J Biomed Sci. 2020;27(1):18.
3. Hampel H, Nistico R, Seyfried NT, et al. Las ciencias ómicas para la biología de sistemas en la enfermedad de Alzheimer: estado actual de la evidencia. Ageing Res Rev. 2021;69:101346.
4. Knopman DS, Amieva H, Petersen RC, et al. Enfermedad de Alzheimer. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):33.
5. Wilkins JM, Trushina E. Aplicación de la metabolómica en la enfermedad de Alzheimer. Front Neurol. 2017;8:719.
6. Lin AL, Parikh I, Yanckello LM, et al. Respuestas farmacogenéticas dependientes del genotipo APOE a la rapamicina para la prevención de la enfermedad de Alzheimer. Neurobiol Dis. 2020;139:104834.
7. Daugherty D, Goldberg J, Fischer W, Dargusch R, Maher P, Schubert D. Un nuevo fármaco candidato para la enfermedad de Alzheimer que actúa sobre la inflamación y el metabolismo de los ácidos grasos. Alzheimers Res Ther. 2017;9(1):50.
