Caractériser la complexité de la biologie du cerveau

De nombreux troubles neurologiques sont attribuables à des variations génétiques, avec des degrés variables d'héritabilité, c'est-à-dire la proportion de l'étiologie de la maladie due à une contribution génétique. Les variantes génétiques courantes ayant un faible effet ont un impact cumulatif sur le risque de maladie. Les études de génomique fonctionnelle, qui comprennent des données endophénotypiques (métabolomiques), transcriptomiques, épigénomiques ou protéomiques, établissent un lien entre les voies affectées par ces variantes et la maladie.

La maladie d'Alzheimer (MA) est l'un de ces troubles neurogénétiques complexes. La plupart des études se concentrent sur les patients chez qui la maladie d'Alzheimer a été diagnostiquée. Un article publié dans Scientific Reports a effectué une analyse multiomique sur des adultes en bonne santé pour comprendre comment les risques génétiques de la MA sont associés à des changements physiologiques. L'analyse métabogénomique, l'intégration des données métabolomiques et génomiques pour relier et déduire la relation entre la présence de variants génomiques et les altérations mesurables des métabolites dans les voies biochimiques, comprenait des variants génétiques connus, des tests sanguins de laboratoire clinique et des données métabolomiques. Une étude d'association à l'échelle du phénome (PWAS) a relié les variantes génétiques connues de la maladie d'Alzheimer aux données des marqueurs sanguins et a révélé 33 polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) statistiquement significatifs qui étaient associés au métabolisme des lipides et aux systèmes de réponse immunitaire, indiquant des biomarqueurs qui pourraient être détectés au début de l'âge adulte (voir la figure). Les résultats de l'étude mettent en évidence des cibles pour la prévention de la maladie d'Alzheimer et de nouvelles cibles médicamenteuses, et contribuent grandement à la connaissance de la génomique fonctionnelle de la maladie d'Alzheimer.

Figure 1. Associations SNP-analyte statistiquement significatives après correction des tests multiples (valeur p ajustée par FDR = 0,05), par SNP. Panneau supérieur : coefficient bêta log-transformé du modèle de régression linéaire ajusté pour le sexe, l'âge et les composantes principales génétiques 1-4 ; les marqueurs au-dessus de la ligne du zéro (orange) indiquent les analytes dont la valeur a augmenté avec l'allèle mineur, tandis que les marqueurs au-dessous de la ligne indiquent les marqueurs dont la valeur a diminué. Deuxième panneau : Valeur p ajustée en fonction de la FDR - log10 ; ligne orange à FDR-p = 0,05. Protéines = rouge, métabolites = bleu, chimie clinique = violet. Codes des métabolites : DG diacylglycérol, LC lactosylcéramide, o oléoyle ; a arachidonoyle, g glycérol, l linoléoyle, p palmitoyle. Troisième panneau : fréquence de l'allèle mineur (MAF). Panneau inférieur : Taille totale de l'échantillon pour chaque régression analyte-SNP.

Figure tirée de Heath L, Earls JC, Magis AT, et al. Manifestations of Alzheimer's disease genetic risk in the blood are evident in a multiomic analysis in healthy adults aged 18 to 90 (Manifestations du risque génétique de la maladie d'Alzheimer dans le sang sont évidentes dans une analyse multiomique chez des adultes en bonne santé âgés de 18 à 90 ans). Sci Rep. 2022;12(1):6117. Publié le 12 avril 2022. doi:10.1038/s41598-022-09825-2 Disponible sous CC BY 4.0.

Metabolon a largement contribué à des publications allant de la recherche fondamentale aux essais cliniques.