De récentes études apportent de nouvelles perspectives qui mettent en évidence la puissance combinée de la génomique et de la métabolomique. La combinaison des informations issues du génotype et de la métabolomique permet d'obtenir une analyse très performante, non seulement pour la recherche, mais aussi pour les applications cliniques. Si la génomique est déjà largement utilisée dans le domaine de la biologie, la métabolomique constitue un atout extrêmement puissant pour tirer des enseignements de ces recherches.
Sur quels gènes devrions-nous nous concentrer ?
L'un des principaux défis auxquels sont confrontés les biologistes et les cliniciens réside dans l'incertitude quant au lien entre les gènes et leur fonction dans la santé humaine. Quel est l'effet, ou l'absence d'effet, d'un variant génétique ? De plus, nous savons que la présence d'une mutation génétique n'est pas nécessairement synonyme de développement d'une maladie. Toute une série de facteurs, notamment l'épigénétique, les expositions environnementales, le microbiome et les choix de mode de vie tels que l'alimentation et l'activité physique, influencent le phénotype. Génotype ≠ phénotype.
À l'heure actuelle, les informations génomiques ne permettent que d'indiquer les maladies auxquelles nous pourrions être prédisposés, mais elles ne donnent qu'une image incomplète de notre état de santé global. Ces données peuvent soit donner un faux sentiment de sécurité quant à une bonne santé supposée, soit, à l'autre extrême, être source d'insomnie ; c'est pourquoi les résultats des tests génétiques s'accompagnent généralement d'avertissements destinés aux consommateurs. La revue Nature a publié en 2016 un article intitulé « Une révision radicale de la génétique humaine : pourquoi de nombreuses mutations génétiques « mortelles » s'avèrent inoffensives », qui met en lumière la question de l'interprétation des informations génomiques.
Comment identifions-nous les variants génétiques susceptibles de contribuer à l'apparition d'une maladie ou d'en être la cause ?
Une approche permettant d'identifier les variants génétiques associés à des maladies consiste à recourir aux études d'association pangénomique (GWAS). Ces études ont permis d'établir un lien entre des milliers de loci (régions chromosomiques) et des maladies humaines, mais il reste difficile de localiser et d'identifier avec précision le gène et les mutations spécifiques associés à un trait. De plus, il est nécessaire d'établir un lien de causalité et non pas seulement une corrélation. De plus, sur les plus de 20 000gènes que nous portons, seuls quelquesmilliers1 ont à ce jour été associés à des maladies humaines. Comment pouvons-nous donc améliorer le processus d'identification des variants génétiques associés à des maladies et d'établissement de la causalité ? La réponse est assez simple : nous avons besoin de données phénotypiques.
La métabolomique vise à identifier et à quantifier l'ensemble des métabolites présents dans un échantillon, tel qu'un liquide biologique ou un tissu. La mesure des métabolites permet d'obtenir un phénotype moléculaire qui peut servir d'indicateur ou de substitut d'un phénotype physique, c'est-à-dire un instantané de l'état de santé actuel. La métabolomique peut être utilisée en association avec des informations génétiques afin d'améliorer l'interprétation médicale du risque de maladie chez un individu.1
De même, la métabolomique, associée à l'analyse génomique, a été utilisée pour mettre en évidence des associations significatives entre des variants génétiques et les concentrations de métabolites dans le sang.2,3En d'autres termes, les variations facilement observables des taux de métabolites permettent de montrer l'action réelle du gène, ou de la mutation de ce gène.
À mesure que les technologies de la génomique et de la métabolomique ont gagné en maturité, 246 associations entre des variants génétiques et le métabolisme ont été identifiées. Les travaux publiés en 2017 par Long et al.3 ont utilisé MetabolonGlobal Discovery Panel de Metabolon, associé au séquençage du génome entier.
Approfondir la recherche grâce au séquençage du génome entier associé à la métabolomique
La concentration des métabolites dans le sang peut varier considérablement d'un individu à l'autre, ces variations résultant à la fois de facteurs génétiques et environnementaux. C'est pourquoi la génomique à elle seule ne permet pas de brosser un tableau biologique complet, et des données phénotypiques sont nécessaires pour établir avec certitude la signification de ces résultats. Des chercheurs de Human Longevity, Health Nucleus, du King’s College, du Baylor College of Medicine et Metabolon un niveau significatif d’héritabilité pour un grand nombre de métabolites en utilisant Global Discovery Panel Metabolon Global Discovery Panel analyser des échantillons sanguins, la médiane d’héritabilité s’élevant à 48 %, un chiffre assez élevé.3Des variations de séquences génétiques au niveau de 101 loci ont été associées aux concentrations de 246 métabolites, parmi lesquelles 90 associations entre des variants génétiques et les concentrations de 85 métabolites plasmatiques n’avaient jamais été observées auparavant. Parmi ces nouveaux variants, cinq avaient déjà été associés à des maladies, mais pas aux concentrations de métabolites.
Variants rares mis en évidence grâce à des valeurs métaboliques aberrantes
Dans une autre étude, Long et al. se sont intéressés aux valeurs aberrantes extrêmes au sein de la population en termes de taux de métabolites afin d'identifier les variants rares associés à ces taux extrêmement élevés ou faibles. Les chercheurs ont identifié 151 individus présentant, pour un ou plusieurs des 69 métabolites étudiés, des taux systématiquement très différents de la moyenne de la population. D'autres individus ont été identifiés à l'aide de méthodes supplémentaires, portant le total à 175. Les chercheurs ont ensuite recherché chez ces « individus hors normes » des variants génétiques fonctionnels rares susceptibles d'expliquer ces niveaux extrêmes de métabolites. Après avoir exclu certains variants qui avaient également été identifiés chez des individus présentant des niveaux de métabolites normaux, les chercheurs ont identifié 14 variants rares dans 10 gènes. De plus, 14 variants rares issus de sept gènes ont été identifiés en analysant les génomes des 1 960 participants à l'étude à la recherche de variants fonctionnels rares associés à des différences de niveaux de métabolites statistiquement significatives (anormales mais moins extrêmes).
Associations intéressantes
Dans l'ensemble, environ une personne sur dix parmi celles n'ayant aucun lien de parenté présentait des taux sanguins de métabolites associés à des variants génétiques rares. De nombreuses paires gène-métabolite étaient associées à des troubles métaboliques héréditaires (TMH). Étonnamment, les données ont révélé que certaines d'entre elles étaient nouvelles, et que certains taux de métabolites aberrants chez des individus hétérozygotes étaient associés à des TMH autosomiques récessifs ou à d'autres maladies pédiatriques. Étant donné que ces associations ont été observées chez des individus hétérozygotes, on pourrait s'attendre à ce que ces individus soient cliniquement et phénotypiquement normaux.
Un individu, hétérozygote pour un variant rare du gène SLC6A3, souffre d'une maladie de Parkinson à apparition à l'âge adulte. Il a été démontré que les variants de ce gène provoquent un parkinsonisme infantile avec dystonie lorsqu'ils sont homozygotes, ce qui s'accompagne d'une diminution de la recapture de la dopamine. Les taux élevés de sulfate de dopamine détectés chez cette personne par le Global Discovery Panel résulter de ce gène défectueux. Il convient d'envisager la possibilité que le variant hétérozygote puisse se traduire par des symptômes cliniques apparaissant à l'âge adulte. Il existe donc une réelle possibilité que des phénotypes à apparition tardive, que l'on pensait auparavant survenir pendant l'enfance, puissent être présents et entraîner une maladie à l'âge adulte.
Identification de métabolites inconnus et non identifiés à l'aide d'associations avec des gènes dont la fonction est connue
Plusieurs métabolites non identifiés ont été associés à des gènes dont la fonction est connue. Les auteurs ont tenté d'identifier ces métabolites inconnus en combinant les données de chromatographie liquide-spectrométrie de masse (LC-MS) issues des expériences de métabolomique avec les informations génétiques correspondantes.
Comment identifie-t-on ces métabolites inconnus et non nommés ? Metabolon une grande expertise institutionnelle et a développé des méthodes exclusives pour interpréter les données de spectrométrie de masse en vue de l'identification des métabolites. De plus, les connaissances tirées de notre vaste base de données existante sur les métabolites aident à établir une identification présumée d'un métabolite inconnu. Par exemple, un composé inconnu peut présenter des données MS/MS similaires, mais non identiques, à celles d'un métabolite connu. Un métabolite inconnu désigné sous le nom de X-12511 a ainsi été associé à la N-acétyltransférase 8 (NAT8). L'analyse des données LC-MS, combinée à cette association gène-métabolite, a permis d'attribuer avec certitude une structure à un produit d'acétylation de l'acide 2-aminooctanoïque, l'acide N-acétyl-2-aminooctanoïque.
Résumé
Cette étude a permis d'identifier de nombreuses variantes génétiques ayant des effets importants. On a observé une grande variabilité dans les taux de métabolites, allant des cas extrêmes d'IMD à des profils métaboliques anormaux chez les adultes, ce qui confirme le rôle des variantes génétiques rares dans les maladies courantes. Plus d'un tiers des métabolites non identifiés ont pu être associés à des loci génétiques, certaines de ces substances inconnues ayant ensuite été identifiées grâce à l'analyse des données métabolomiques par LC-MS. Enfin, les auteurs ont déclaré : « Nos données soulignent les conséquences métaboliques de multiples variants rares et laissent entrevoir la possibilité qu'elles puissent se traduire par des symptômes cliniques apparaissant à l'âge adulte. »
La génomique à elle seule ne peut pas nous donner une image complète de notre état de santé ; elle ne peut que nous renseigner sur le risque potentiel de développer une maladie à l'avenir. La métabolomique nous donne un aperçu de notre état de santé actuel. La combinaison de la génomique et de la métabolomique offre un aperçu très complet de notre état de santé général. Chaque personne étant unique, son métabolisme l'est également, et celui-ci peut nous rendre vulnérables à une maladie tout aussi facilement qu'il peut nous en protéger. La métabolomique est un outil puissant qui nous aide à comprendre cela.
L'une des conclusions les plus frappantes à tirer des études génomiques qui ont également recueilli des données métabolomiques est qu'il faudrait envisager de recourir plus systématiquement au dépistage métabolique pour comprendre la spécificité chimique et son impact sur la santé de chaque individu.
Si vous souhaitez en savoir plus sur la métabolomique associée à la génomique, contactez-nous dès aujourd'hui.
Références
1. Guo L, Milburn MV, Ryals JA, et al. Les profils métabolomiques plasmatiques améliorent la médecine de précision chez les volontaires en bonne santé. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(35):E4901-E4910. doi:10.1073/pnas.1508425112
2. Shin SY, Fauman EB, Petersen AK, et al. Atlas des influences génétiques sur les métabolites sanguins humains. Nat Genet. 2014 ; 46(6) : 543-550. doi:10.1038/ng.2982
3. Long T, Hicks M, Yu HC, et al. Le séquençage du génome entier permet d'identifier des variants, des plus courants aux plus rares, associés aux métabolites sanguins humains. Nat Genet. 2017;49(4):568-578. doi:10.1038/ng.3809
