Introduction — État des lieux de la recherche sur la maladie d'Alzheimer dans le monde
On estime actuellement à 55 millions le nombre de personnes atteintes de démence dans le monde, et toutes les 3 secondes, une nouvelle personne en est atteinte. Compte tenu du vieillissement prévu de la population mondiale, ce chiffre devrait presque tripler d’ici 2050. La forme la plus courante de démence est la maladie d'Alzheimer (MA), qui représente 60 à 70 % des cas de démence (voir Faits et chiffres sur la démence). Aux États-Unis, la MA est officiellement classée comme la 6e cause de décès. Elle constitue également une cause importante d'invalidité.1
« On prévoit que le nombre de personnes atteintes de démence aura presque triplé d'ici 2050. »
La sensibilisation et les connaissances sur la maladie d'Alzheimer se sont considérablement développées depuis sa description initiale en 1906 par le médecin allemand Alois Alzheimer. En 2019, le financement de la recherche sur la MA aux États-Unis a atteint un niveau record de 2,8 milliards de dollars, et en 2021, l'aducanumab, un anticorps monoclonal ciblant les plaques amyloïdes présentes dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie, a reçu une autorisation accélérée de la FDA (voir les étapes clés). En août 2022, 394 études interventionnelles enregistrées sur ClinicalTrials.gov recrutent activement des patients. Les traitements testés comprennent les agents anti-plaques, la modification des neurotransmetteurs, les traitements anti-neuroinflammatoires, les interventions neuroprotectrices, l'amélioration des fonctions cognitives et le soulagement des symptômes psychologiques comportementaux.2 Cependant, un aspect qui reste peu étudié est l'origine des disparités raciales et ethniques dans le diagnostic de la MA. À cette fin, des chercheurs ont obtenu une subvention de 45 millions de dollars de la part du National Institute on Aging pour étudier les différences biologiques au sein de populations multiethniques atteintes de MA.
La maladie d'Alzheimer et le génotype — Aperçu des biomarqueurs et des découvertes au niveau génomique concernant la maladie d'Alzheimer
La MA peut être décrite comme un processus physiopathologique non linéaire, d'origine génétique, caractérisé par des altérations biologiques et cliniques très hétérogènes et une évolution temporelle de la maladie.3 D'un point de vue génétique, bien que la plupart des formes de MA ne présentent pas d'agrégation familiale apparente, la MA a un taux d'héritabilité d'environ 70 %. Outre les mutations des gènes APP, PSEN1 et PSEN2, responsables de la quasi-totalité des cas de MA à apparition précoce et à transmission dominante, plus de 600 gènes ont été impliqués comme facteurs de susceptibilité à la MA, l'APOE étant le facteur de risque le plus important pour la MA à apparition tardive. Les porteurs de l'allèle APOEe4 en hétéro- ou homozygotie présentent un risque 3 à 4/12 à 15 fois plus élevé de développer la MA que les individus porteurs de l'APOEe3.4
La maladie d'Alzheimer et le phénotype — Aperçu de l'application de la métabolomique pour mieux comprendre la maladie d'Alzheimer
L'hétérogénéité génétique de la MA entraîne une hétérogénéité des phénotypes cliniques en ce qui concerne les symptômes cognitifs, neurologiques et comportementaux. Pour démêler cette complexité, des approches holistiques sont nécessaires, telles que les sciences omiques. La métabolomique, la plateforme omique la plus récente, recèle un grand potentiel pour le diagnostic et le pronostic de la MA, car le métabolome d'un individu reflète toutes les altérations génétiques, transcriptionnelles et protéiques et intègre l'influence de l'environnement. Les recherches métabolomiques menées jusqu'à présent ont confirmé la complexité des changements dynamiques associés à la progression de la MA.5 Une meilleure définition des altérations au niveau des métabolites dans la MA devrait permettre de mieux comprendre les mécanismes de la maladie, de mettre en évidence des changements spécifiques au sexe et liés à l'origine ethnique, de faire progresser le développement de panels de biomarqueurs, de faciliter le choix de traitements individualisés et de surveiller l'efficacité thérapeutique.
« La définition des altérations au niveau des métabolites dans la maladie d'Alzheimer devrait permettre de mieux comprendre les mécanismes de la maladie, de mettre en évidence des changements spécifiques au sexe et liés à l'origine ethnique, de faire progresser la mise au point de panels de biomarqueurs, et de faciliter le choix de traitements personnalisés ainsi que le suivi de leur efficacité. »
La contribution Metabolonà la recherche sur la maladie d'Alzheimer
Le pipelineMetabolon déchiffre des milliers de signaux chimiques distincts provenant de facteurs génétiques et non génétiques afin de mettre en lumière les réseaux métaboliques sous-jacents aux maladies. L'étude de la maladie d'Alzheimer constitue l'une de nos applications cliniques les plus solides. La société a été citée dans 85 publications contenant le mot-clé « maladie d'Alzheimer », provenant de 49 organismes. Par exemple,des chercheurs6 ont exploré l'utilité potentielle de la rapamycine en tant qu'intervention pharmacologique visant à prolonger la longévité, grâce à une approche globale incluant la métabolomique. La rapamycine pourrait-elle prévenir la MA chez les souris E4FAD qui expriment l'allèle APOe4 humain et surexpriment la bêta-amyloïde ? Les résultats indiquent que la rapamycine peut restaurer les fonctions cérébrales et réduire le risque de MA chez de jeunes souris asymptomatiques, ce qui suggère la possibilité que la rapamycine puisse être utilisée pour prévenir la MA chez les porteurs asymptomatiques de l'APOe4.6 Dans une autre étude,des chercheurs7 ont déterminé les propriétés neuroprotectrices et pharmacologiques du CAD-31, un candidat médicament contre la MA dérivé de la curcumine, et ont évalué son efficacité thérapeutique dans le modèle murin de MA APPswe/PS1ΔE9. Le CAD-31, doté de propriétés neuroprotectrices, a permis de prévenir les événements toxiques associés à la neurodégénérescence liée à l'âge.7
Dans l'ensemble, la recherche sur la maladie d'Alzheimer constitue un domaine florissant des sciences biomédicales. Les travaux futurs devraient inclure des approches métabolomiques, qui pourraient apporter de nouveaux éléments sur la biologie de la maladie et offrir de nouvelles cibles pour son traitement.
Références
1. Association Alzheimer. Faits et chiffres sur la maladie d'Alzheimer 2022 ; 2022.
2. Huang LK, Chao SP, Hu CJ. Essais cliniques de nouveaux médicaments contre la maladie d'Alzheimer. J Biomed Sci. 2020 ; 27(1) : 18.
3. Hampel H, Nistico R, Seyfried NT, et al. Les sciences omiques au service de la biologie des systèmes dans la maladie d'Alzheimer : état des lieux des données disponibles. Ageing Res Rev. 2021;69:101346.
4. Knopman DS, Amieva H, Petersen RC, et al. La maladie d'Alzheimer. Nat Rev Dis Primers. 2021 ; 7(1) : 33.
5. Wilkins JM, Trushina E. Application de la métabolomique à la maladie d'Alzheimer. Front Neurol. 2017 ; 8 : 719.
6. Lin AL, Parikh I, Yanckello LM, et al. Réponses pharmacogénétiques à la rapamycine, en fonction du génotype APOE, dans la prévention de la maladie d’Alzheimer. Neurobiol Dis. 2020;139:104834.
7. Daugherty D, Goldberg J, Fischer W, Dargusch R, Maher P, Schubert D. Un nouveau candidat-médicament contre la maladie d'Alzheimer ciblant l'inflammation et le métabolisme des acides gras. Alzheimers Res Ther. 2017 ; 9(1) : 50.
